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新形势下胰岛素生产企业将何去何从?

新形势下胰岛素生产企业将何去何从?

  • Categories:色谱学堂
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  • Time of issue:2021-04-13 09:01
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新形势下胰岛素生产企业将何去何从?

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Information

糖尿病流行病学及胰岛素药物市场

相关数据显示,2019年全球糖尿病患者超4.63亿,2045年或达7亿,我国糖尿病患者在检出率偏低情况下, 2019年已达1.16亿,2045年或达1.47亿;糖尿病患者,尤其是作为需要胰岛素依赖的I型糖尿病患者,需要长期承担高昂的治疗费用,其中主要的费用来自注射用胰岛素。2019年全球糖尿病相关支出费用的7600亿美元,其中药物市场规模约960亿美元,而重中之重的胰岛素类药物约占一半,为450亿美元,2019年我国胰岛素及其类似物药物市场超260亿元人民币。

带量采购必将影响胰岛素药物价格

我国为降低居民医疗费用和国家医保负担,于2018年底实行药品带量采购政策,一经推行,中标化药多数降价超过80%,部分降价超95%;2020年底,带量代购政策进入生物药领域,作为大热门的癌症治疗热门靶点PD-1抗体药,也经历了断崖式降价,恒瑞卡瑞丽珠单抗降价85%。而作为糖尿病治疗大品种药物的胰岛素,未来必将进入带量采购政策范围,大幅降价不可避免,别说降价85%,就算是降价60%,在胰岛素行业竞争日益激烈的当下,胰岛素厂家情何以堪。

胰岛素药物国际及国内市场竞争格局

当今胰岛素行业竞争日益激烈,从全球格局看,诺和诺德、礼来和赛诺菲三家公司占据了85%以上的市场,但后起之秀如Bioton、Workhardt、Biocon、Julphar、北京甘李、通化东宝等,都已经在全球市场占据一席之地。据不完全统计,全球有产品上市的胰岛素生产厂家已近百家,而Wockhardt和Biocon等印度胰岛素生产企业,受益于当地医药研发政策和低制造成本,将对全球胰岛素市场格局带来剧烈冲击;

国内胰岛素市场竞争更加激烈且同质化严重,除通化东宝、甘李药业、珠海联邦、合肥天麦和江苏万邦等企业有胰岛素产品上市外,诸多大型药企如浙江海正、华东医药、恒瑞医药、正大天晴和山东新时代等均在布局胰岛素药物,据不完全统计,国内已经布局及正在布局胰岛素药物的药企超过50家,未来胰岛素行业的竞争,即将进入一片红海。

公司名称

上市种类

其他项目(含临床前和临床或公开信息披露)

北京甘李

赖脯胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素

重组人胰岛素

通化东宝

人胰岛素、甘精胰岛素

赖脯胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素

江苏万邦

胰岛素、人胰岛素

甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素

珠海联邦

甘精胰岛素、人胰岛素

德谷胰岛素、地特胰岛素、门冬胰岛素、

合肥天麦

人胰岛素

甘精胰岛素、赖精胰岛素、门冬胰岛素

宜昌东阳光

人胰岛素

甘精胰岛素、门冬胰岛素

南京新百

胰岛素

 

深圳科兴

人胰岛素

 

武汉生化

胰岛素

 

北京赛真

人胰岛素

 

北京赛升

胰岛素

 

上海第一生化

胰岛素

 

酒泉大得利

胰岛素

 

辽宁博鳌

 

重组人胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素

正大天晴

 

门冬胰岛素、德谷胰岛素、地特胰岛素

浙江海正

 

重组人胰岛素、德谷胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素

山东新时代

 

甘精胰岛素

吉林惠升

 

重组人胰岛素

吉林津升

 

德谷胰岛素、门冬胰岛素

北京双鹭

 

门冬胰岛素

重庆宸安

 

德谷胰岛素

重庆派金

 

德谷胰岛素、甘精胰岛素

宁波鲲鹏

 

重组人胰岛素

重庆富进

 

重组人胰岛素、甘精胰岛素

华东医药

 

地特胰岛素

亿帆药业

 

甘精胰岛素

智飞生物

 

德谷胰岛素

华润昂德

 

地特胰岛素

恒瑞医药

 

INS068

普罗吉

 

重组人胰岛素

部分国产胰岛素厂家和产品线(根据CDE官网、药智网和其他公开信息整理)

综合胰岛素药物国内外市场竞争格局和国家药品带量采购政策带来的影响,胰岛素生产企业的生存局面将会面临重大转变,胰岛素药物价格的重大调整很快就要到来,现阶段胰岛素药品高昂的利润将不复存在。而带量采购打破传统药品销售渠道为王的模式,而胰岛素生产企业想要打破这种不利局面,继续维持企业利润,必须提高自己的核心竞争力,一种方式是提高产品质量,以更好的药效获得市场认可,以得到更大的市场份额和利润总额;另一种方式是降低胰岛素药物的生产成本,以合理的利润空间保持盈利。无论是提高产品质量,还是降低生产成本,都需要从胰岛素药物的生产工艺入手。

胰岛素药物的生产工艺,包括上游发酵和下游纯化两部分,上游工艺随微生物发酵工程相关技术进步和培养基等主要原材料的国产化,成本占比已降至30%或更低,而下游纯化,由于国产化替代推进较慢,成本占比高达70%左右。

国产化降成本对国内胰岛素生产企业来说意义重大,因为与诺和诺德、礼来和赛诺菲等国外胰岛素厂家相比,我们最大的优势就是国产化。近几年是填料国产化替代的关键期,很多企业未上市胰岛素项目,都把成本控制,尤其是色谱耗材的国产化作为重要的衡量指标。另外,面对印度胰岛素生产企业的低价竞争,国产胰岛素企业还具备一个优势,因为现在印度还没有本土色谱填料,但是这个优势也不会长期存在。同时,中美贸易争端和新冠疫情等重大突发性事件对进口填料供货稳定性的影响,也是国内胰岛素生产企业迫切需要重视的问题。

胰岛素药物下游分离纯化的挑战

前面提到,同样作为生物制品的抗体药物,降价幅度可以高达85%,原因之一是抗体下游纯化可以利用Protein A亲和+阳离子+阴离子的平台化模式纯化,另一个原因是Protein A亲和的高效专一捕获纯化。相对抗体而言,胰岛素的纯化就复杂的多,具体表现为:

1)胰岛素种类多,包括猪胰岛素、重组人胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、赖精胰岛素、Icodec胰岛素等近10种;

2)杂质谱复杂多样,因真核/原核发酵形式和发酵工艺差异,各胰岛素厂家杂质谱和杂质含量差异明显,因此不同胰岛素厂家基本没有任何两家采取完全相同的纯化工艺;

3)纯化步骤多,一般从可溶性(前)胰岛素(原)粗品到最终胰岛素纯品,涉及4步甚至5步色谱纯化,不包括酶切、超滤和浓缩等辅助工艺;

4)纯化模式复杂多样,涉及阴离子交换、反相、分子筛、疏水甚至亲和(融合His标签表达)层析;

5)使用填料种类多,涉及阴离子交换、阳离子交换、聚合物反相和硅胶反相色谱填料;

6)层析设备涉及低压、中压和高压;

7)对纯化技术人员要求高,要求同时掌握大分子和小分子纯化技术;

胰岛素下游纯化色谱填料国产化之困局

面对如此复杂的胰岛素纯化,成本控制的关键就是成本占比很高的色谱纯化填料的国产化替代,现行使用的色谱填料仍以进口为主,如Cytiva(原GE Life Science)和Kromasil,这些填料价格都在上万甚至几万块人民币每升或者每公斤;那么自20多年前首个重组人胰岛素国产化以来,为什么色谱填料的国产化进展缓慢呢?

首先是胰岛素原料药的成本在药物终端售价占比低;其次,国内药企早期过分看重项目进度,未充分考虑未来生产成本水平;另外,后期生产工艺变更指导不健全,导致企业想做又不敢做变更;而最最重要的原因是色谱填料属于高技术门槛领域,早期国内供应商未突破微球制造的 “卡脖子技术”产品还不够成熟,胰岛素生产企业没有充分的信心去做国产化替代,才造成进口填料垄断市场,价格居高不下。

但是经过十多年来的不断发展和进步,国产色谱填料逐渐突破了各种各样的技术壁垒,生产出了性价比高,性能优异的国产色谱填料,涌现出多家优质的国产色谱填料供应商,提供的产品能够满足各种胰岛素分离纯化的需求,苏州纳微科技股份有限公司就是其中的典型代表。

从当下胰岛素生产企业所面临的日益激烈的市场竞争和国家带量采购政策压价的双重困局来看,以色谱填料国产化来降低占胰岛素生产成本约70%的下游纯化成本势在必行,但是其对国产色谱填料产品的担忧完全可以理解,因为下游纯化色谱填料的重要性不言而喻,其品质决定了最终纯化后产品的质量、收率等重要指标,一款便宜但不能满足要求的色谱填料,只会让纯化成本变得更高。

因此,胰岛素乃至其他高端原料药产品生产企业,对国产色谱填料供应商提出了很高的要求:

1)要有很强的技术实力,尤其是研发能力,不仅能满足国际品牌同类色谱填料产品的制造,还能通过不断优化产品满足各种胰岛素分离纯化遇到的棘手问题;

2)由于胰岛素原料药纯化工艺要求苛刻,色谱纯化填料质量,尤其是批间稳定性等至关重要,需要填料供应商具有完善的质量管理体系,严格控制每批出厂产品质量;

3)国内胰岛素已经实现大规模生产,单批次填料需求量大,需要填料供应商具备足够的规模生产能力;

4)胰岛素为持续生产,上下游协同作业,作为下游色谱纯化填料,需要有高度的安全供货保障;

5)胰岛素纯化工艺复杂,色谱填料种类多,模式复杂,随时需要供应商提供优质的售前、售后和其他技术服务。

纳微科技创新技术助力胰岛素企业竞争力提升

纳微科技经过十多年的发展,汇聚高端科研人员进百人,突破色谱填料基球制造的瓶颈技术——一步种子溶胀法生产粒径高度均一(CV5%)的高性能单分散色谱填料,并在填料制造和相关领域取得几十项技术专利;纳微科技成立之日起,便秉传了外企严格的质量管理体系,通过ISO9001等质量体系认证,严控产品生产工艺,确保产品批次稳定性等质量指标;纳微科技具备国内领先的色谱填料生产规模,单批次填料产能500升,能满足绝大多数原料药生产规模;纳微科技具有苏州工业园区13000㎡和常熟18000㎡双生产基地备份,确保为客户稳定安全供货;超过50人的应用技术团队,能够及时响应售前售后技术服务问题。

纳微科技在胰岛素类药物色谱纯化领域全系列色谱填料的重大突破,不仅为国内胰岛素类药物生产企业提供了质量更好,性价比更高的国产填料,同时在胰岛素类药物色谱纯化的上下游工艺的衔接上,提供了更好的兼容性工作模式,减少了胰岛素类药物色谱纯化工艺衔接的难度,也是目前全球为数不多能够为胰岛素分离纯化提供从上游捕获(UniGel-80SP等)、中间纯化(UniPS 10-300NanoSP-30L等)到下游精纯(UniSil 10-120 C8 Ultra等)全系列色谱填料的优质供应商,是国内胰岛素生产厂家的不二选择,同时也有大量订单销往欧洲Bioton和俄罗斯Geropharm等国际大型胰岛素生产厂家。

纯化阶段

填料名称

基质

配基类型

粒径

(μm)

孔径

(Å)

最大耐压

(MPa)

pH稳定范围

捕获

UniGel-80SP

PMMA

SCX

80

1000

0.5MPa

2-12

 

UniMSP-50XS

PMMA

SCX

52

300

0.8MPa

2-12

 

UniPS 30-300

PS/DVB

Phenyl

30

300

4.0MPa

1-14

 

UniCM-50XS

PMMA

WCX

55

300

0.8MPa

2-12

中纯

Nano 15S

PS/DVB

SCX

15

1000

6.0MPa

2-12

 

NanoSP-15L

PS/DVB

SCX

15

1000

6.0MPa

2-12

 

NanoQ-15L

PS/DVB

SAX

15

1000

6.0MPa

2-12

 

NanoSP-30L

PS/DVB

SCX

30

1000

2.0MPa

2-12

 

NanoQ-30L

PS/DVB

SAX

30

1000

2.0MPa

2-12

 

UniPS 10-300

PS/DVB

Phenyl

10

300

10.0MPa

1-14

 

UniPS 15-300

PS/DVB

Phenyl

15

300

10.0MPa

1-14

 

UniHR Butyl-30S

PMMA

Butyl

35

500

1.0MPa

2-12

 

UniQ-50XS

PMMA

SCX

55

300

0.8MPa

2-12

 

UniQ-30S

PMMA

SAX

36

500

1.0MPa

2-12

精纯

UniSil 10-120 C8 Ultra

Silica

C8

8

120

20.0MPa

2-12

 

UniSil 10-120 C4 Ultra

Silica

C4

10

120

20.0MPa

2-10

纳微科技胰岛素色谱纯化主要色谱填料列表

纳微科技色谱填料在胰岛素领域取得广大客户的信任和支持的同时,以丰富的产品线,性能优越的产品在抗体、蛋白、多肽、抗生素、手性药物、造影剂、维生素等纯化领域获得国内外客户的一致认可。

如需色谱填料或分离纯化技术服务,请致电或以其它方式联系我们,我们将以优质的产品、诚挚的服务满足您的需求!

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